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江南官方网站:300万人数据：好胆固醇与消化道癌症风险有何关联？

　　原标题：300万人数据：好胆固醇与消化道癌症风险有何关联？ 热心肠日报

　　① 本研究探讨了高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平的长期变化对胃肠道癌症风险的影响，发现持续低水平的HDL-C与多种胃肠道癌症风险增加有关；② 纳入2010/2014年接受健康检查的313.1万人随访至2021年，其中新发40696例胃癌、35707例结直肠癌、21309例肝癌、11532例胰腺癌、4225例胆囊癌和7051例胆管癌；③ 与持续正常HDL-C组相比，持续低HDL-C组的胃癌、肝癌和胆管癌的风险增加；④ HDL-C水平从正常变为低水平的个体，其胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、胆囊癌和胆道癌的风险均增加；⑤ HDL-C水平的变化对胃肠道癌症风险的影响还受性别、吸烟状况和年龄的影响；⑥ 在60岁以上人群中，HDL-C水平变化主要影响胃癌和胆囊癌风险，而在60岁以下人群中，则主要影响胰腺癌和胆道癌风险；⑦ 本研究结果揭示了HDL-C水平的长期变化与胃肠道癌症风险之间的联系，且存在性别、吸烟和年龄的差异。

　　① 香港大学司徒伟基和张嘉盛团队发表研究，调查了糖尿病（DM）患者不同程度的血糖控制对结肠肿瘤风险的影响，发现DM患者血糖控制与结肠腺瘤和结直肠癌（CRC）发展的风险独立相关，并且存在生物梯度；② 纳入88468名DM患者，在中位随访7.2年期间发现1229例CRC，其中最佳血糖控制的患者CRC风险降低28%，但仅限于左侧结肠和直肠，而非右侧结肠；③ 以基线/基线后的次优血糖控制作为参照，基线后、基线和两个时间段的最佳血糖控制降低了CRC风险；④ 随着糖化血红蛋白水平的升高，CRC风险逐渐增加；⑤ 最佳血糖控制与任何非晚期和晚期结肠腺瘤的较低风险相关。

　　① 本研究探讨了在III期结直肠癌患者中，接受静脉注射氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂（FOLFOX）化疗或口服卡培他滨和静脉注射奥沙利铂（CAPOX）治疗的情况下，免疫评分（Immunoscore, IS）的预后和预测价值；② 2608例病人确定了IS，其中877例被分类为IS-低，IS-低肿瘤更常见于高风险和年轻患者；③ 无论性别、BMI、临床风险组、肿瘤部位、治疗持续时间或化疗方案如何，IS低的患者在CAPOX、FOLFOX和合并队列中的疾病无复发生存期（DFS）显著缩短；④ 在CAPOX队列中，IS的预后价值在年轻（≤65岁）患者中大于老年（65岁）患者，在DNA错配修复正常大于错配修复缺陷；⑤ 无论MMR的状态如何，将IS添加到包含所有临床变量的模型中能显著改善DFS的预测；⑥ IS在III期结直肠癌治疗中具有重要的预后和预测价值。

　　① 北京大学第三医院薛丽香、Jianling Yang、王皓与团队发表文章，揭示了EZH2通过上调USP22表达增强PD-L1蛋白稳定性的新机制；② EZH2能够增强PD-L1的表达和蛋白稳定性，且去泛素化酶USP22是该过程的关键介导因子；③ EZH2抑制在转录水平上上调USP22的表达，而上调的USP22进一步稳定了PD-L1；④ 结合EZH2和抗PD-1免疫检查点阻断疗法能够改善肿瘤微环境，增强肿瘤对免疫疗法的敏感性，并产生协同的抗癌效果；⑤ USP22的敲除有助于提高EZH2对结直肠癌的治疗效果；⑥ 这些发现揭示了EZH2在通过上调PD-L1促进肿瘤免疫逃逸中的新角色，而这一缺点可以通过结合ICI免疫疗法来弥补。

　　① 北京大学崔立刚和梁晓龙团队合作开发了一种高度稳定的超声（US）控制药物释放能力的蜡质体纳米调节剂（DMC@P-Cs），用于提高结直肠癌免疫疗法的疗效；② DMC@P-Cs的脂质双层是由蜡质体形成脂质（CFL）、吡咯菲素共轭脂质（PL）和含有不饱和化学键的磷脂（DOPC）自组装而成，形成US响应性脂质壳，且免疫疗法佐剂去甲基鲍鱼酸（DMC）被加载在DMC@P-Cs的亲水核心中；③ 超声辐照下，DMC@P-Cs中产生活性氧（ROS），这不仅可以杀死肿瘤细胞诱导免疫原性细胞死亡（ICD），还可以氧化不饱和磷脂-DOPC，改变脂质双层的渗透性，促进DMC的控制释放，从而导致调节性T细胞（Tregs）的下调和抗肿瘤免疫反应的扩大；④ 经静脉注射后，DMC@P-Cs能有效聚集于肿瘤部位，局部超声处理后实现了94.73%的肿瘤抑制率；⑤ 研究未发现明显的系统性毒性。

　　① 西南大学肖波、石潇潇团队开发了一种口服磁性天然脂质纳米颗粒，通过增强抗肿瘤免疫和调节肠道菌群代谢物，以治疗结直肠癌（CRC）；② 磁性介孔硅纳米颗粒装载6-姜酚（Gin），桑叶提取脂质（MLLs）和Pluronic F127（P127）对其表面进行功能化，从而构建P127 -MLL@Gins；③ 该纳米颗粒在交变磁场（AMF）的作用下促进CRC细胞内化，并通过Gin/亚铁离子诱导的氧化应激和磁热效应诱导肿瘤细胞凋亡/铁死亡；④ 该纳米颗粒口服后可安全通过结直肠粘膜屏障，深入肿瘤组织，并在AMF影响下激活抗肿瘤免疫，抑制肿瘤生长；⑤ 该治疗方案可显著增加有益菌，减少有害菌，并增加脂质氧化代谢物；⑥ 检查点阻断剂与纳米颗粒联合治疗可显著提高对原位和远端CRC的治疗效果，并显著延长小鼠的寿命。

　　① 上海交通大学赵任、程兮、季晓频团队揭示了环状RNA CircHAS2增强安罗替尼在结直肠癌（CRC）中敏感性的作用机制；② CRC患者中CircHAS2显著升高，且与不良预后正相关；③ 安罗替尼通过下调circHAS2的表达抑制CRC细胞增殖；④ 机制上，CircHAS2通过miR-1244/CCNE2和USP10/p53/CCNE2双向轴促进细胞增殖；⑤ 患者来源的类器官和异种移植模型中，CircHAS2可作为预测安罗替尼敏感性的有效生物标志物；⑥ II期临床研究发现大约52.9%高CircHAS2水平的CRC患者对安罗替尼更敏感，证实CircHAS2是一种潜在的敏感性标记物。

　　① 北京化工大学喻青松、甘志华团队联合中日友好医院丁振山团队开发了一种基于共轴电纺技术和透明质酸修饰的新型“STING”膜，旨在克服结直肠癌（CRC）手术后的肿瘤复发和组织粘连问题；② “STING”膜通过装载活性氧响应的藤黄酸（GB）和强效的STING激动剂（CDN），实现药物的持续和顺序释放；③ “STING”膜可选择性地诱导癌细胞的免疫原性细胞死亡，并通过激活cGAS/STING途径激发全身抗癌免疫；④ 本研究表明“STING”膜不仅通过协同化学免疫疗法安全地预防肿瘤复发，而且有效避免手术后的组织粘连，为CRC的临床干预提供了新的策略。

　　① 中山大学王红胜团队发表研究，发现N6-甲基腺苷（m6A）通过诱导谷胱甘肽（GSH）合成和稳定线粒体内膜融合必需GTP酶（OPA1）mRNA促进结直肠癌（CRC）细胞的线粒体融合，从而有助于癌细胞生长和CRC发展；② m6A通过上调p53诱导的核糖核酸还原酶亚单位RRM2B，触发GSH的生成，进而导致CRC细胞的线粒体融合；③ 机制上，RRM2B的3UTR处的A1240位点的m6A甲基化通过与IGF2BP2结合，增加其mRNA的稳定性；④ 同理，OPA1编码序列A2212位点的m6A甲基化也可增加mRNA稳定性，促进线A甲基转移酶STM2457或dm6ACRISPR系统靶向m6A可显著抑制线粒体融合；⑥ 体内和临床数据进一步证实m6A/线粒体动态在肿瘤生长和结直肠癌进展中的积极作用。

　　① 本研究揭示了结肠癌中发育转录因子CDX2介导的组织位置特异性转录程序如何驱动肿瘤依赖性；② 利用小鼠结肠类器官模型，发现近端和远端结肠干细胞具有不同的转录程序，这些程序调控着干细胞的特性和分化；③ 近端结肠癌中CDX2被DNA甲基化沉默，并介导差异转录程序；④ CDX2介导的近端结肠特异性转录程序同时具有肿瘤抑制作用，且CDX2缺失导致BRAFV600E驱动的肿瘤差异转化；⑤ CDX2下调的人类近端结肠癌与Cdx2缺失的小鼠近端类器官具有相似的转录程序；⑥ 本研究对于理解密切相关的组织表现出不同的分子遗传特征及导致这些突变驱动肿瘤发生的参数具有重要意义。

　　① 近日，恒瑞医药启动SHR-A1904联合用药，治疗CLDN18.2阳性晚期实体瘤的1b/3期临床研究；② SHR-A1904是恒瑞医药自研的靶向CLDN18.2抗体偶联药物（ADC），CLDN18.2在胃癌等消化道癌症中高度表达；③ 恒瑞医药已与德国默克签订了高达14亿欧元的合作协议，后者获得了SHR-A1904在中国以外的全球独家开发等权利；④ 1b期研究旨在评估SHR-A1904的耐受性和安全性并确定3期临床剂量，3期临床将评估其与化疗和免疫一线治疗相比的疗效。

　　① 近日，Celltrion公司宣布，与美国最大的炎症性肠病（IBD）患者倡导组织克罗恩病和结肠炎基金会建立合作伙伴关系；② 双方合作旨在提高IBD的认知程度和改变公众对IBD的看法；③ Celltrion公司旗下的Zymfentra是获得FDA批准的首个皮下注射形式的英夫利西单抗，可用于治疗IBD；④ 未来，Celltrion公司将与该基金会开展IBD公众教育项目，以及对医生开展Zymfentra药物培训项目。

　　① 4月5日，Protara Therapeutics公司宣布，就旗下静脉注射用氯化胆碱治疗肠外营养依赖（PN）患者临床研究方案，与FDA达成一致；② 美国约有4万名长期接受PN治疗的患者，其中约80%存在胆碱缺乏，并因此面临着肝损伤和肝衰竭风险；③ 该药物有望成为首个获FDA批准的用于PN患者的静脉胆碱制剂；④ FDA表示，在临床中该静脉注射用氯化胆碱须起到重塑患者胆碱水平的作用，Protara Therapeutics公司将在2025年上半年启动相关临床研究。

　　① 近日，帝斯曼-芬美意宣布，其创新型饲料蛋白酶ProAct 360产品获得欧盟批准；② ProAct 360饲料蛋白酶可用于肉食鸡、肉食鸭、蛋鸡和种鸡等饲料中；③ 作为第二代专为饲料行业开发的蛋白酶，ProAct 360能够加快蛋白质分解，提高饲料中蛋白质转化效率；④ 此外，ProAct 360能够减少豆粕使用比例，有助于饲料厂家开发低蛋白饮食配方，从而减轻养殖行业对环境造成的影响，同时改善动物肠道健康和动物福利。

　　① 近日，君跻生物完成了数千万元人民币Pre-A轮融资，明熙资本独家领投；② 君跻生物成立于2022年7月，致力于提供自动化与智能化的一站式基因服务技术平台；③ 过去一年，君跻生物已建立基因合成-测序-编辑-表达的服务平台，并完成了天津实验室的建设和运营；④ 此外，君跻生物还重点开发了创新服务，包括NGS生物药分析检测、AAV载体和基因编辑菌种改造服务等。